【真说】正常健康女性，子宫内膜中也存在大量DEHP突变，很多突变在 10 岁前产生

英国维康基金但会桑格实证所Moore等报告，健康的人体秘密组织内有许多巨噬细胞装载着致胃癌的液压变异，这些变异有时在人生的头十年就已出新现。实证者通过对成年人受试者的输卵管腹腔完成仅有基因组测序，仅有面阐述了输卵管腹腔中但会基因组变异的频亲率和方式也。（Nature.2020; 580: 640-646. ） 交往到正常秘密组织如何引发胃胃癌，对于减低持续机制性、尽快见到并治疗胃胃癌至关重要。过去的胃胃癌实证主要归纳的是胃癌秘密组织，对其中但会主要的胃癌基因组完成归纳，依赖对正常秘密组织的相应归纳。一个原因在于可从恶机制性肿瘤或切除术中但会赢取病患胃癌秘密组织，来自正常秘密组织的取样要少得多，即已协作齐备的收集方法有。 实证者旨在归纳健康输卵管腹腔秘密组织中但会的胃癌基因组变异，从28亦然19~81岁的成年人中但会赢取257个正常的输卵管腹腔膨大。实证对象输卵管腹腔恶机制性肿瘤的原因包括：生殖问题（14 人），因良机制性的非输卵管腹腔病变需完成输卵管切除术（2人），人体器官捐献后残留秘密组织（8 人）。还有 4 人亦非妇科关的疾病死亡后，实证者赢取的尸检取样。 实证者通过激光捕获显微解剖学新科技，萃取新输卵管腹腔膨大，将输卵管腹腔膨大的腺体秘密组织与周遭基质巨噬细胞分开，采用专门研发的测序新科技，对少量巨噬细胞完成DNA序列归纳，对分开赢取的输卵管腹腔膨大完成仅有基因组组测序，并与同个体的其他正常秘密组织完成比较，探究新输卵管腹腔膨大中但会的基因组变异。 实证见到，在28名成年人中但会，在25 亦然（左右 90%）的正常输卵管腹腔秘密组织中但会总共检测到209个致胃癌液压变异，最新进的变异装载者24岁。差不多90%的人中但会，正常的输卵管腹腔也包含致胃癌的液压变异，这些人中但会左右 60% 的输卵管腹腔取样中但会有不只一个液压变异。这些变异有很多都是在全人类一后期，也就是孩童后期就出新现的。不过，举例来说单个液压变异还不足以让正常巨噬细胞转换成为来袭机制性，同一个巨噬细胞中但会可能会出新现 3~6个液压变异才但会愈演愈烈。变异但会随着成年人增长而受益，总的变异负载以最少每年每个膨大29个DNA替代的速度提高，要比胃癌秘密组织中但会低远超。 实证者见到，每个膨大差不多都是“复制”呈现出的，一个膨大中但会的腺体巨噬细胞差不多都是来自同一个腺体祖巨噬细胞。随后的归纳显示，许多输卵管腹腔膨大都装载仅有的胃胃癌关的液压变异，不过输卵管腹腔膨大的复制机制性与液压变异的长期存在就其。28名成年人的正常输卵管腹腔膨大的体巨噬细胞变异负载包含209~2833个DNA替换成和 1~358个填入缺少。量上的差异主要与成年人有关，每个膨大每年大左右提高 29 个DNA替换成。 在以在此之后已经被确定为液压变异关的的基因组中但会，实证者见到有12个在他们的输卵管腹腔膨大检测中但会也长期存在：PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、FBXW7、ZFHX3、FXA2、ERBB2、CHD4、KRAS、SPOP、PP2R1A 和 ERBB3。28名成年人中但会有25名都长期存在液压变异，数目将左右209个，其中但会最新进变异装载者24岁，其输卵管腹腔膨大取样中但会，每7个就有1个装载KRAS G12D变异。在总的257个膨大取样中但会，有147个（57.20%）装载据估计1个液压变异，装载2个及以上的有42个（16.34%）。4名成年人采集的每个膨大取样中但会都长期存在液压变异。在这些液压基因组中但会，PIK3CA是变异频亲率最高者的。和体巨噬细胞变异负载类似，每个膨大中但会的液压变异量和有所不同人二者之间的液压变异量都主要与成年人有很大的关系，大体上呈正关的。液压基因组的变异主要愈演愈烈在生长因子受体字符基因组和一些重要的信号传递路中中但会，包括介导内分泌接收者路中、核糖机制关的蛋白和胃癌蛋白降解路中等。 通过协作每个人的输卵管腹腔膨大系统发育树，实证者对巨噬细胞复制的扩增方式也和液压变异的赢取完成了举例来说。归纳结果表明，在整个全人类更进一步中但会，正常输卵管腹腔膨大腺体巨噬细胞的液压变异赢取是呈时域的，据估计有一部分变异愈演愈烈在全人类一后期。在34岁和35岁的2名成年人中但会，她们的KRAS G12D变异和PIK3CA变异都可能会愈演愈烈在10岁在此之后。另一名60岁成年人的ZFHX3和PIK3CA两个基因组的变异也都愈演愈烈在10岁在此之后。 虽然受益了大量的变异，但这些成年人的输卵管腹腔仍然是正常秘密组织，未有愈演愈烈胃癌变。与过去输卵管腹腔胃癌病患仅有基因组组归纳的结果对比见到，输卵管腹腔胃癌病患的变异负载来得高，左右为正常巨噬细胞的5倍。虽然两者都有来得少的DNA替换成和填入缺少，但输卵管腹腔胃癌病患还有很高的DNA错配修复亲率和PCR-ε/PCR-δ的校对变异亲率，在正常巨噬细胞中但会没有见到。另外，胃癌巨噬细胞的结构变异和拷贝数变异也来得多。从液压变异上看，PTEN、CTCF、CTNNB1、ARID1A和TP53的变异在胃癌巨噬细胞中但会来得多。其中但会PTEN、CTCF、ARID1A 和TP53可能会需要双等位基因组变异才能显示出新值得注意的致胃癌功效，这可能会是它们在正常巨噬细胞中但会变异较少的原因。在这次的实证中但会，实证其他部门仅在5个膨大取样（2%）中但会见到了PTEN和TP53的杂合变异。 总的来说，在正常巨噬细胞中但会也同样但会长期存在不止一种液压变异，但它们致胃癌的风险相对于受限。与其他实证相比，该实证有来得严格的取样分开和测序方法有、来得齐备的生物信息学算法，但要注意的是，参与实证的成年人有一半是因不孕不育遵从检查的。不孕不育本身是输卵管腹腔胃癌的独立凶险因素，可能会对实证结果致使偏倚。未来，这类实证还但会纳入来得多具有代表机制性的许多人，亦然如有潜在的胃癌在此之后症状的成年人，包括；也输卵管腹腔腺体细胞等体弱个体。对从正常秘密组织，到胃癌在此之后秘密组织，再到正式胃癌变秘密组织的发展更进一步的举例来说就但会来得加原始。这种方法有也可能会适度确定单个液压变异所致胃胃癌发展的致病能力。 实证者认为，本能输卵管腹腔是一种高度活跃的秘密组织，在成年人生子成年人期间但会经历很多次便是，在正常输卵管腹腔中但会见到频发的胃胃癌液压变异，此类事件在人生一后期阶段性甚至青春期之在此之后就愈演愈烈，提示虽然多数胃胃癌愈演愈烈相对于中期，但其背后的基因组转变可能会始于全人类一后期。对这些基因组层面变异的交往，可以结合其他凶险因素，如不孕不育、肥胖和种族等一起帮助筛选自愿性成年人，或再一转变输卵管腹腔胃癌的持续机制性和一后期化疗。