阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的守护者

阿尔茨海默病症，就是我们常称的老年开放性痴呆，这是一个千亿级别的市场，十分诱人，而且已20年来，缺失病人开放性药厂了（PS：国内绿谷上市了一个药厂）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创药厂物，全部折戟沉沙，让人看不到曙光！见报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和临床数据解读。不少人怀疑：难道传统观念对阿尔茨海默病症的心理与Aβ有关，难道无论如何机制是扯的？

近期，诺等奖项Stanley B. Prusiner小组在《物理转化成医学》杂志上发帖[1]，以最近高效率检验了百余份全人类大脑标本，断定阿尔茨海默病症（AD）病症褪黑素依赖于β牛奶样酶和tau酶的病原病症毒形式。而且有趣的是，心目中会病症褪黑素的tau病原病症毒高效率水平很低，40岁病症约是90岁病症褪黑素高效率水平的32倍！

如果AD是一种双重病原酶病症，病症理方面由病原病症毒造成，牛奶酶淡褐色和轴突聚合都只是病原病症毒的“遗体”，那么现有的病人探索无论如何将迎来一次天翻地覆的变动。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在说这个学术研究之前，我们先来说说病原病症毒吧。

估计大家都还记起当年那段谈牛告戒的日子。疯牛病症之噩梦，在于它极强的感染力、顽强的生存力和难以检验的隐蔽开放性。这几点从学术研究团队命名“病原病症毒”这个单词开始就没毕竟大变动。

作为永生物理界别具一格的家常便饭“生物”，病原病症毒还好超人了。首先它只是一团酶，只凭自身就能让长时间酶病症变，完全蔑视中会心法则；其次病原病症毒没法整天，它稳定得没法用这两项步骤破坏，甚至还能在自然环境中会积累；之前，检验它很困难，无症状实在毕竟长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对病原病症毒和病原酶PrP的学术研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。PrP即是疯牛病症的不毕竟可能，它引起的其他疟疾还包括在其他生物中会的感染开放性肌肉组织癫痫症（TSEs），以及全人类中会的克雅氏病症（CJD）。

病原病症毒造成的肌肉组织大脑

图源 | wiki

但Prusiner普遍认为，PrP必定能是唯一的病原病症毒，应有还有其他的病原病症毒和适当的疟疾依赖于。

一般来说，脊髓退行开放性疟疾。

根据假设，病原病症毒指的是由宿主编码的酶质的一般来说官能团，握有自我繁殖能够[2]。那脊髓退行开放性疟疾确实很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-微管核酶，不就是瞎拉链、瞎增殖、瞎整天死举例来说膜这么个步法么。

事实上，确实有不少学术研究要用出结果，Aβ和tau酶可以在实验生物之间相互感染，所以学术研究团队们也把AD叫成病原病症毒样疟疾。不过也是因为只在实验室之中看到感染，现实生活中会没病症例，所以这个“样”字不好去掉。

临床证据刚刚就来了。

2016年前后，两个科研小组分别断定，接受过硬脑膜移植[3]和尸源生长激素病人的病症，死后褪黑素便次出现了大量的Aβ沉淀。是当年的病人，让他们被Aβ感染了。

tau酶

电子显微镜染真是全人类物理史上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提出的假设是，Aβ和tau酶实质上是两种病原病症毒，AD是一种双重病原酶病症，只是这两种病原病症毒强而有力以致于强、繁殖慢，所以疟疾方面很慢罢了。

为了验证这个假设，最直观的自然是直接计数一下这俩“病症毒”的效价。放现在这是个不毕竟似乎的事儿。现在学术研究Aβ和tau酶扩散都是用生物模型，耗时很长，似乎得几个同年。在这个时间尺度上，量化是没法的。

这次，学术研究成果用了一种新高效率，能够在细胞膜中会进行时分析，短短三天就可以检验出病原病症毒高效率水平，使量化沦为似乎。

这个步骤才行简洁的。先给细胞膜之中的长时间酶接上粉红色电子显微镜酶，长时间情况下保健细胞膜才会表现出均匀分布的黄褐色，但经过病原病症毒感染者，酶们就才会梦魇结团，显微镜下可以看到耀眼的粉红色电子显微镜栅。直接量化光栅的分布，就可以计数出病症毒的活动准确度了。

过程

保健细胞膜（左） 病原病症毒细胞膜（右方）

学术研究成果共取得了一百多份大脑检验，其中会10份是非脊髓管理系统疟疾生还病症的空白对照，7份来自进行时开放性核上开放性麻痹（PSP）病症，3份来自皮质皮下组织变开放性（CBD）病症，37份来自散发开放性AD病症，47份来自堂兄弟开放性复发症AD病症，3份来自脑牛奶样血管病症（CAA）病症，8份来自多管理系统快速上升（MSA）病症。

这么说病症名似乎较为陌生，换个角度，PSP、CBD是tau酶病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症理酶都有，MSA则是α-微管核酶病症（α-Syn）。

把这些大脑检验制成匀浆分别检验三种酶病原病症毒活开放性之后，结果倒是比较分明的。该是tau酶病症，那么就只有tau病原病症毒活开放性；该是Aβ病症，就Aβ病原病症毒活跃；AD两种病原病症毒都有，除MSA都是谁也不腊α-Syn病原病症毒的事儿。

PSP和CBD（双色），散发AD（红），堂兄弟复发症AD两类不同变异（橙、深双色），散发CAA（杂色），堂兄弟复发症CAA（粉），对照（灰）

而且在检查其他依赖性因素的时候，学术研究成果们断定了一个很有趣的坏事。AD病症褪黑素病原病症毒的活开放性，和病症的比率是成反比的！反之亦然生还年纪越大，病原病症毒反而更加不活跃。

左Aβ右方tau

学术研究成果也考虑到，这个歧异似乎和基因表达高效率水平本身也是有关的，所以又分别检验了Aβ和tau酶的各种可溶解、必定溶解形式的高效率水平。

Aβ的两种短肽和未经水解的APP酶，虽然振幅不大，但也是保持随比率上升急剧下降的。

Tau酶就有意思了。

首先，总的可溶解开放性tau酶高效率水平和比率本来；其次，总不溶解开放性tau酶随比率上升增加；便次，tau病原病症毒活开放性随比率上升急剧下降；之前，不溶解开放性线粒体tau酶（p-tau）——被普遍认为与临床更为严重程度有关——随比率上升急剧下降。

根据学术研究成果的计数，tau病原病症毒和p-tau的半衰期大约是十年。举个比如说，一个40岁病症死的人，褪黑素tau病原病症毒的高效率水平才会是90岁生者的32倍。

必定溶解tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是说啊，疟疾方面这个坏事，跟病原病症毒活开放性关系较为大，和再加了多少轴突聚合似乎没啥关系啊！

按这个道理，针对β牛奶酶淡褐色和轴突聚合的病人就是……

把全人类的数据和肠道对比一下，结果也是很有意思的。学术研究成果记录了两种AD肠道模型的褪黑素情况，大致是这样的：肠道6-9个同年大时便次出现脊髓病症理学症状，200-300天检验到病原病症毒活开放性，390天左右方开始便次出现牛奶酶淡褐色，732天时病原病症毒活开放性仍在减弱。

就……我也不知道说啥。

总被AD震惊，实在是我们对AD毕竟卑劣。不说别的，学术研究得较深的这两种酶，至今机能仍有质疑，除此以外是Aβ的作用，众说纷纭。有的学术研究成果普遍认为，Aβ的沉积无论如何无关紧要；有的学术研究成果普遍认为，可溶解开放性Aβ具有一定的毒开放性；有的学术研究成果普遍认为，Aβ问题在引发tau酶的缺失拉链。

各有各的说法，也各有各的支持依据。

那么我们能要用的，也就是随时被颠覆心理的准备了。

回应社会物理质疑的时候，Prusiner常引用脊髓学术研究团队Bernard Katz的一句话：“其实学术研究团队，如果有得选，宁愿用合作者的也不须他的同义词！”[4]

希望你们也总有一天绝不被假设。

编辑神叨叨

我就在想啊，病原病症毒这么牛逼，甚至能有病症死生物→土壤→寄生植物→其他生物这种传播途径，一般般的理化必需变动都整天不死，你们说便过个多少年，才会不才会土壤水源周边地区被病原病症毒污染物呢……就让了不少特罗斯季亚涅齐诗歌……

这就是另一个科幻诡异故事了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.